GlI1基因改變的軟組織腫瘤是新近報道的具有潛在惡性潛能的間葉性腫瘤，組織學類似血管周細胞腫瘤，并且具有GLI1基因重排或擴增。該腫瘤是第五版頭頸部WHO(2022)腫瘤分類中軟組織腫瘤的新類型，并將其歸入分化不確定腫瘤中，本文結合最近相關文獻對這類腫瘤的組織學形態、免疫表型及分子病理學特征進行總結。
 
GLI1基因
膠質瘤相關致癌基因同系物 1（Glioma-associated oncogene homolog 1，GLI1）基因是由Kinzler等因其在腦膠質瘤中擴增而發現的，并因此得名。該基因位于12號染色體12q13.2-q13.3區間，主要編碼 Kruppel家族的鋅指轉錄因子，該轉錄因子通過與DNA結合，調控hedgehog信號通路，可以調節干細胞增殖，該基因失調可導致多種腫瘤的發生。
 
GLI1基因改變軟組織腫瘤
GlI1基因改變軟組織腫瘤由Dahle´n等在2004年首次報道，他們報道了5例由圍繞在血管周圍單一短梭形細胞構成且均具有GLI1重排的軟組織腫瘤，將其命名為具有t（7:12）易位的血管周細胞腫瘤，并且認為其具有惰性的生物學行為。隨后的報道中，該腫瘤被賦予多種命名，包括具有GLI1重排的上皮樣腫瘤、GLI1基因改變的間葉性腫瘤、巢狀血管球瘤樣腫瘤等，并且這類腫瘤可出現GLI1重排和GLI1基因擴增兩種遺傳學改變。隨著病例數的不斷積累，約有38%的病例可出現局部復發或遠處轉移，所以該腫瘤目前被認為具有低度惡性潛能。
 
臨床特征
   GlI1基因改變軟組織腫瘤主要發生在年輕人，但年齡范圍廣泛（1-83歲），性別無明顯差異。腫瘤主要發生于軟組織，其中約1/3的病例發生在頭頸部，尤其是舌和口底；其次為四肢和軀干的深部軟組織；其他部位包括消化道(胃、十二指腸、空腸)、腹膜后、卵巢、子宮頸、肺和骨等也有報道?；颊咄ǔ１憩F為緩慢生長的無痛腫塊，或者表現為器官受累相關的癥狀。
 
大體形態
    腫瘤大體形態多樣，大部分境界相對清楚；腫瘤最大徑0.8cm-21cm，平均為4cm。腫瘤切面多為實性，可呈灰褐色、粉色或灰白色，部分病例可出現出血、壞死和囊性變等
 
組織學改變
腫瘤低倍鏡下通常表現為多結節狀、分葉狀或叢狀結構分布；雖然腫瘤相對境界清楚，但通常浸潤到鄰近組織中；另外腫瘤巢周圍經?？梢姾窈竦睦w維分割。
  腫瘤通常由一致卵圓形或上皮樣細胞組成，呈密集的小巢狀、器官樣、小梁狀排列，周圍可見明顯分枝狀毛細血管分隔；?？梢娔[瘤細胞突入血管間隙；部分腫瘤可見明顯黏液樣間質和微囊狀結構
 
高倍鏡下腫瘤細胞具有均勻的圓形至橢圓形細胞核，染色質細至泡狀，核仁小而居中或不明顯；細胞胞漿少-中等，透亮或空泡狀；核異型性或多形性通常較小，但部分病例異型性明顯；核分裂象通常較少，約1-2個/10HPF。少數病例呈現梭形及上皮細胞密集排列，呈高級別肉瘤形式，核分裂象多見（達30個10/HPF）。
 
 
免疫表型
GLI1基因改變軟組織腫瘤免疫標記譜變化較大且相對不特異，其中大部分病例表達CD56和S100，部分病例可表達SMA；SOX10多為陰性；NSE、Syn、EMA, cyclin D1, CD10, BCL-2, BCOR，P16等標記都有陽性報道。另外由于基因位置相近，GLI-1擴增腫瘤可能表現出CDK4、MDM2或STAT6的過表達，并且這些標記物的表達對GLI1擴增具有提示作用。最近有研究顯示GLI1免疫標記在GLI1改變的軟組織中表達的敏感性為91.3%，特異性為98.0%，GLI1陽性可以鑒別GLI1重排或擴增的腫瘤，但是在少數GLI1拷貝數獲得性增加的某些腫瘤中也可表達GLI1免疫標記。
 
分子遺傳學改變
GLI1基因改變的軟組織腫瘤通常有重排及擴增兩種模式。在GLI1重排的病例中，最常見的伴侶基因為ACTB，其他的亞型包括MALAT1、PTCH1、 APOD、DERA、SYT, NCOR2, HNRNPA1, TXNIP, NEAT和PAMR1等，其中GLI1-MALAT1重排還可出現在胃母細胞瘤和胃叢狀纖維黏液瘤中。GLI1擴增的病例中，常伴有附近基因包括DDIT3、CDK4、MDM2、STAT6、HMGA2、LRP1、FRS2、ARHGEF25、TSPAN31等的共擴增和蛋白過表達，因此有人認為可以使用DDIT3、MDM2和CDK4等FISH探針用于檢測GLI1擴增的腫瘤。
 
鑒別診斷
GLI1基因改變的軟組織腫瘤最重要的鑒別診斷是血管球瘤，二者形態學非常類似，均為圓形或卵圓形細胞圍繞血管排列；但是血管球瘤一般SMA陽性；Desmin、CD31、S-100呈現陰性表達，遺傳學上可出現NOTCH基因重排。其他需要鑒別的腫瘤包括假內分泌肉瘤（β-catenin核陽性）、副神經節瘤（CgA陽性，S100顯示支持細胞）、肌上皮腫瘤（CK陽性，EWSR1重排）等。當然，該腫瘤最終的確診需要分子遺傳學的證實。
治療和預后
根據現有病例報道，GLI1基因改變軟組織腫瘤生物學多呈惰性或低度惡性，但是有大約38%的患者出現局部復發或遠處轉移，轉移部位包括局部淋巴結、肺、肝、腎周軟組織、腹壁、胸壁、軟骨、結腸系膜和大腿等。其中發生轉移腫瘤通常核分裂象增多（≥5個/10HPF）并伴有腫瘤性壞死。目前該腫瘤最主要的治療方式是手術完整切除；SHH通路抑制劑可能為具有GLI1激活的腫瘤提供潛在的靶向治療。
前沿資訊
GLI1基因改變的軟組織腫瘤是近期軟組織腫瘤學者關注的熱點，在最近舉行的2024年USCAP會議及第十三屆中國病理年會中均有最新研究呈現，其中Saoud等通過重新分析GLI1改變軟組織腫瘤的臨床病理和分子學特征，進一步定義了該腫瘤的免疫表達譜，此外通過Meta生存分析顯示GLI1擴增的腫瘤的總體生存率（OS）差于GLI1重排的腫瘤。國內的研究則顯示GLI1改變的軟組織腫瘤可分為經典型和非經典/梭形細胞型兩個亞型，其中經典型多為GLI1重排，而梭形細胞型則多為GLI1擴增，相關研究成果有待正式發表的文章進一步闡述。
 
參考文獻
1、 WHO Classification of Tumours of Endocrine and Neuroendocrine tumours 5th Edition 2022
2、 Activation of the GLI oncogene through fusion with the beta-actin gene (ACTB) in a group of distinctive pericytic neoplasms: pericytoma with t(7;12). Am J Pathol. 2004;164(5):1645-1653. 
3、 GLI1-Altered Mesenchymal Tumors. Surg Pathol Clin. 2024;17(1):13-24.
4、 GLI1 Immunohistochemistry Distinguishes Mesenchymal Neoplasms With GLI1 Alterations From Morphologic Mimics. Am J Surg Pathol. 2023;47(4):453-460.