患者男性，55歲，2021年3月10日因高級別尿路上皮癌復發行腹腔鏡下膀胱根治性切除+盆腔淋巴結清掃?；颊邿o明顯體重減輕，無乏力、咳嗽、咳痰，無排尿困難，尿清。有“糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病”病史，有“膀胱腫瘤”病史。臨床表現微：?？撇轶w發現包皮有濕疹樣紅斑。包皮環狀皮膚組織切除送檢病理科。
【大體形態】
環狀皮膚組織一塊，大小2.4cm×2cm×0.7cm，皮膚表面局灶區域灰紅色，疑似糜爛，多灶分布，病損區表現為皮膚表面粗糙或稍隆起，與周圍皮膚分界清楚。
【鏡下形態】
光鏡下表皮內均可見數目不等的腫瘤細胞( 即 Paget 細胞) ，呈單個散在、小巢狀或腺樣分布，腫瘤細胞可達表皮全層，以基底層和棘層下部多見。Paget細胞體積較大，呈圓形或卵圓形，胞質豐富，淡染或透明，核仁明顯，核大有異性，核分裂象可見，核周常見空暈。
低倍鏡下，表皮呈角化過度或角化不全，棘層增厚，表皮內可見典型或非典型上皮細胞單個散在或成群分布于上皮各個層內，
中倍鏡下，腫瘤細胞部分形成導管或腺樣結構，其中的Paget細胞簇狀累及表皮全層（所謂的Paget樣播散。常累及皮膚附屬器，Paget細胞間常見裂隙樣結構，表皮可顯著增生。
高倍鏡下，典型的Paget細胞細胞大，呈圓形或橢圓形，胞質豐富而淡染，甚至空泡狀，核突出，核仁明顯。細胞體積大、胞質淡染、內含黏液或透亮，有時可伴有黑色素顆粒。
【免疫組化】
Paget 細胞 CK20 、P63、GATA3呈陽性表達,Uroplakin2呈弱陽性表達，GCDFP-15 、S-100、Malen-A 呈陰性表達。
CK20（+）
CK7(+)
GATA-3(+)
Uroplakin2(弱+）
P63(+)
最終診斷：尿路上皮癌相關的乳腺外Paget病
討論：
定義：Paget 病又名皮膚濕疹樣癌，通常分為乳腺型和乳腺外型。乳腺外型Paget病( extramammary Paget' s disease， EMPD) 是一種少見的表皮內腺癌，易發生于富含頂泌汗腺的部位，特別是外陰、陰莖、陰囊、會陰和肛周部位，其他部位包括腋窩、臍部、眼瞼、外耳道和頭部，軀干和四肢報道較少[1]?？煞譃樵l性和繼發性，原發性EMPD患者的預后要好于繼發性 EMPD[2][3]。
ICD-O編碼：8532/3
臨床特征與大體形態：
多發生與60-70歲左右的老年男性，尿路上皮癌相關的繼發性乳房外 Paget 病屬繼發性EMPD，常好發于高級別尿路上皮癌術后及治療后。臨床上表現微紅色或粉色的發疹性、丘疹或斑塊樣病變，境界清楚或不清楚，通常累及范圍較廣。
鏡下形態：腫瘤散在分布于表皮（Paget樣播散），可為單個、簇狀、或者腺泡樣/腺管樣結構（少見）。皮膚附件也可受累。40%病例Paget細胞含有細胞內粘液。由于吞噬作用也可含有黑色素（可能是診斷陷阱）。表皮常有角化過度和棘層增厚，尤其當病變時間較長時。同一個病例中可見浸潤性癌成分（常見高級別浸潤性癌）。Paget細胞通常和深部癌表型一致。鏡下乳腺外Paget病的特征性改變就是在表皮內出現比較大的細胞，這些大的細胞胞漿比較豐富、淡染，細胞核比較大，可以看到比較明顯的核仁，可以有單個的，或者是有幾個排列比較緊密的簇狀結構，或者是形成腺樣結構。這些細胞之間沒有明顯的細胞間橋，而周圍正常的鱗狀上皮有明顯的細胞間橋的存在。
免疫組化：
Paget細胞呈CK20(+) 、CK7(+)、uroplakin2（+）、p63(+)、GATA3（+）及AR(+) ；GCDFP-15（-）、MUC2(-) 、MUC5AC(浸潤成分-）、ER(-) 、PR(-)
鑒別診斷：
1. CK-7 和 CK-20 最常用來鑒別原發性和繼發性 EMPD。CK7 是 EMPD 的敏感性標志物，CK-20 多在胃腸道和尿路腫瘤中表達，原發性EMPD常為CK7 (+) 、CK20(-)、GCDFP-15（+），而繼發性EMPD多為CK7(+) 、CK20(+),GCDFP15（-）[5]。免疫組化染色可用來鑒別原發性和繼發性EMPD，也可用來排除其他具有 Paget 樣播散現象的表皮腫瘤如 Paget樣Bowen病、惡性黑素等。
2. Bowen病起源于鱗狀細胞,常表達 p63、34βE12，不表達 CK7、CEA、GCDFP15，且黏液染色為陰性。
3. 淺表擴散型惡性黑色素瘤的瘤細胞表達 HMB-45、S-100，不表達 CK7[6]。
4. 繼發性EMPD并發癌癥的病例中，EMPD的位置及免疫表型可能與潛在的惡性腫瘤的位置相關。尿路上皮素（uroplakin）是一種跨膜蛋白，被認為是尿路上皮分化的特異性的標志物。P63在常規尿路上皮癌中100%呈陽性[7]。原發疾病為尿路上皮素和p63陰性，繼發于尿路上皮轉移細胞癌的形式為uroplakin（+）、p63(+)及GATA3（+）[7]。繼發于結直腸癌時CDX2（+），繼發于前列腺癌時PSA（+）、AR（+）及NKX3.1（+）[8]。
治療及預后：
5. 目前還沒有關于尿路上皮癌相關EMPD的治療指南，對于繼發性伴有潛在惡性腫瘤的佩吉特的病例也較少。EMPD 的治療包括手術切除、鈥激光、放化療等，手術切除病變仍然是首選療法。盡管所報道原發性和繼發性EMPD的病理組織特征相似，但治療和預后有所不同。原發性EMPD預后良好，但由于其多灶、跳躍式分布模式，術后復發率較高。另一方面，繼發性EMPD的預后和治療取決于內部惡性腫瘤的性質和是否存在轉移性疾病。晚期或轉移性 EMPD 仍然沒有既定的標準治療方法。近期有研究表明，曲妥珠單抗與紫杉烷類藥物的聯合治療比曲妥珠單抗單藥治療或傳統的鉑類或紫杉烷類化療具有更長的生存期。識別繼發性EMPD是很重要的，因為它可以幫助我們識別判斷隱匿性癌，早發現，早治療。且合并EMPD的惡性腫瘤比潛在癌單獨存在的預后更差。此外Paget 細胞限于表皮時,患者的預后往往較好;但若腫瘤細胞侵犯真皮甚至發生淋巴結或遠處轉移時,患者的預后則較差。
參考文獻：
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