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甲狀腺癌BRAF檢測的相關問題
編者按:甲狀腺癌是甲狀腺最常見的惡性腫瘤,主要由乳頭狀癌和濾泡性癌。甲狀腺癌的診斷主要是細針吸取細胞學檢查,但有一些病例形態學仍然難以明確歸類。甲狀腺乳頭狀癌中最常見的基因改變是BRAF V600E基因突變,可見于大多數乳頭狀癌中,但BRAF檢測存在一些問題。本文就甲狀腺癌BRAF檢測中的相關問題進行了簡要的介紹。
  甲狀腺癌是最常見的內分泌腫瘤,約占所有腫瘤的1%。甲狀腺由兩種激素生成細胞類型組成:濾泡細胞和濾泡旁細胞。濾泡細胞結合碘產生甲狀腺激素,而濾泡旁細胞則產生降鈣素調節鈣水平。濾泡細胞來源的甲狀腺癌通常分為四種類型的癌癥:甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌、甲狀腺未分化癌和髓樣癌。
  MAPK通路在RET/PTC→Ras→Raf→絲裂原細胞外激酶(MEK)→MAPK/ERK通路是細胞內的基本信號通路,在細胞功能如增殖、分化、凋亡和存活中發揮核心作用。在許多人類腫瘤中已觀察到MAPK通路通過其基因元件改變的激活而發生異?;罨?sup>[1]。而B型Raf激酶(BRAF)突變是人類腫瘤MAPK通路異?;罨闹饕?sup>[2]。有三種Raf激酶,A-Raf、BRAF(BRAF)和C-Raf。在三者中,BRAF是許多細胞中MAPK通路最有效的激活劑。而甲狀腺癌攜帶幾種涉及MAPK通路的高頻基因改變,這是這類腫瘤所特有的。這些致癌基因包括:RAS突變 、RET/PTC重排、BRAF突變和PAX8-過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)重排。在PTC中,RET/PTC重排、BRAF點突變和RAS突變見于超過70%的乳頭狀癌。BRAF基因在腫瘤細胞中高頻突變;已發現超過40種不同的突變。其中以BRAF V600E突變最常見,占BRAF基因發現的所有突變的90%以上[3]。但很少發生在濾泡性甲狀腺癌或其他類型的甲狀腺腫瘤中。單個氨基酸替換(V600E)參與多種腫瘤,引起其下游激酶活性。在甲狀腺乳頭狀癌(PTC)和甲狀腺未分化癌(ATC)中,BRAF V600E突變促進濾泡細胞轉化。BRAF V600E突變可以為甲狀腺癌提供有價值的預后信息,因為該突變與更具侵襲性和碘耐藥表型相關。因此為了確定甲狀腺癌治療的新途徑,在甲狀腺癌中檢測BRAF V600E突變是至關重要的。攜帶BRAF V600E突變的PTC患者似乎表現出更具侵襲性的臨床行為,但對該突變在腫瘤微環境中的腫瘤粘附、遷移、侵襲和轉移中的作用知之甚少。細胞外基質(ECM)不僅作為惡性腫瘤細胞的結構支架,而且影響細胞行為,提高腫瘤細胞增殖活性。
  BRAF基因檢測通常采用擴增阻滯突變系統法(ARMS),取材樣本通常為手術石蠟標本或細針穿刺細胞學標本。中國甲狀腺癌診療規范(2018年版)認為,經FNA不能確定良惡性的甲狀腺結節,可對穿刺標本進行某些甲狀腺癌的分子標記物檢測[4]。細針穿刺是篩查BRAF V600E突變和提高PTC診斷準確性的有效方法。術前BRAF V600E突變檢測可能為患者提供更重要的預后價值。此外,BRAF靶向治療的發展可能為攜帶這種分子突變的PTC患者提供幫助。2017版Bethesda系統(TBSRTC),將甲狀腺細針穿刺后的病理學結果分為六類,并對每種分類提供了惡性風險判斷與臨床處理原則[5]。但細胞形態學的觀察范圍有限,仍有占比較大的Ⅲ至Ⅴ類結果不能定性。BRAF V600E突變檢測在甲狀腺術前治療決策的影響不容忽視,突變狀態不僅可以提高細胞學惡性結節的診斷率,也為難治性甲狀腺癌的靶向藥物BRAF V600E抑制劑(如威羅菲尼)治療提供病理依據。研究顯示,BRAF基因在PTC中的突變率可達60%~80%,在亞洲人群中,BRAF突變率甚至更高,BRAF在FTC中較少突變,在良性結節罕見突變。術前檢測BRAF V600E突變狀況,有助于PTC的診斷和臨床預后預測,便于制定個體化的診治方案[6]。
參考文獻:
1. Russo AE, Torrisi E, Bevelacqua Y, et al.Molecular pathogenesis and emerging targettherapies (Review). Int J Oncol 34: 1481-1489, 2009.
2. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417: 949-954, 2002.
3. M. J. Garnett and R. Marais: Guilty as charged:B-RAF is a human oncogene. Cancer Cell 6(4), 313-9 ,2004.
4. 中華人民共和國國家衛生健康委員會 . 甲狀腺癌診療規范(2018 年版)[J/CD]. 中華普通外科學文獻(電子版),2019,13(1):1-15
5. Cibas ES,Ali SZ. The 2017 Bethesda system for reporting thyroid cytopathology[J]. Thyroid,2017,27:1341-1346
6.趙麗輝,曾玉梅,等,《FNAC聯合BRAF V600E基因突變檢測在甲狀腺乳頭狀癌診斷中的作用及臨床意義》,分子診斷與治療雜志, 2022 ,14(4),669-676
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